Pulmonale Hypertonie

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Definitionen

Eine pulmonale Hypertonie liegt vor, wenn der pulmonalarterielle Mitteldruck ≥25 mm Hg beträgt (Normalwert: 20 mm Hg). Der Grauwert von 20 - 25 mm Hg ist bislang nicht eindeutig definiert.

In früheren Zeiten gab es zusätzlich das Kriterium eines PA-Mitteldruckanstiegs von >30 mm Hg unter Belastung. Dieses Kriterium wurde allerdings wieder verlassen, weil der Mitteldruck bei verschiedenen gesunden (vor allem bei älteren) Menschen auf weit höhere Werte als 30 mm Hg ansteigen kann, ohne daß eine bedeutsame Herz-Kreislauf-Erkrankung vorliegen würde. Daher kann man derzeit keinen Grenzwert angeben, von dem an ein PA-Mitteldruck als pathologisch zu betrachten ist.

Klassifikation

Man klassifiziert die pulmonalen Hypertonien nach verschiedenen Gesichtspunkten:

Ätiologische Klassifikation

Die Klassifikation der pulmonalen Hypertonie erfolgt gemäß der WHO folgendermaßen:

Nachfolgend finden Sie einige Erläuterungen zu den verschiedenen Erkrankungen:

WHO-Gruppe 1

Gruppe 1 umfaßt Erkrankungen mit ähnlichen histopathologischen Veränderungen:

  • Verdickung der Tunica media der Gefäßwand und Dilatation der präazinären Pulmonalarterien (Abb. 1)
  • zelluläre Intimaproliferation
  • Ausbildung von lokalen Thrombosen
  • Intimaproliferation und -fibrose und
  • plexiforme Läsionen, die als Umgehungskreisläufe (Plexus) durch Vasa vasorum bei fibrotisch verschlossenen Pulmonalarterien ausgebildet werden (Abb. 2).
  • Abb. 1 Abb. 2

Alle pathologischen Veränderungen können gleichzeitig vorkommen. Die histologische Bewertung erfolgt daher nicht in einer Gradeinteilung, sondern deskriptiv qualitativ.

Weil die Lungenstrombahn bei den Erkrankungen dieser Gruppe primär betroffen ist spricht man auch von pulmonal-arterieller Hypertonie.

Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH)

  • Idiopathische PAH: Zugrundeliegende Ursache kann nicht identifiziert werden
  • Hereditäre PAH: Genetische Ursache
    1. BMPR2-Mutationen („bone morphogenetic protein receptor-2“)
    2. ALK1, Endoglin-Mutationen (mit und ohne hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie) (ALK-1„activin receptor-like Kinase 1“-Gen)
    3. Unbekannte Mutationen
  • Durch Medikamente oder Toxine verursacht
  • Assoziiert mit:
    • Bindegewebserkrankungen
    • HIV-Infektion
    • Portaler Hypertension
    • Angeborenen Herzfehlern:
    • Eisenmenger-Syndrom:

      Herz /Gefäßanomalien mit initialem Links-Rechts-Shunt, bei denen im Verlauf der Erkrankung der Lungengefäßwiderstand stark ansteigt und es konsekutiv zunächst zu einem bidirektionalen Shunt oder zur vollständigen Shuntumkehr („Rechts-Links-Shunt“) kommt.

      Klinisch ist das Syndrom gekennzeichnet durch eine Zyanose, eine sekundäre Erythrozytose und zyanosebedingte Multiorganbeteiligungen.

      Pulmonal-arterielle Hypertonie bei Links-Rechts-Shunt (chirurgisch oder interventionell korrigierbar oder nicht korrigierbar):

      Mittelgroße bis große Defekte mit gering- bis mittelgradigem Links-Rechts-Shunt, aber ohne Zyanose unter Ruhebedingungen

      Pulmonal-arterielle Hypertonie, zufällig mit einem angeborenen Herzfehler assoziiert

      Der angeborene Herzfehler ist nicht Ursache der pulmonal-arteriellen Hypertonie..

      Achtung: Der gemessene Diameter eines Shuntostiums kennzeichnet nicht immer die hämodynamische Relevanz des Vitiums. Zur exakteren Beurteilung der Shunt-Hämodynamik müssen Druckgradienten, Shuntgröße und -richtung, sowie das Verhältnis von Lungenblut- und Systemblutfluss [Qp/Qs] berücksichtigt werden.

      Es besteht ein deutlich überhöhter Lungengefäßwiderstand in Gegenwart kleiner angeborener Defekte, die nicht primär für die Entwicklung des überhöhten Widerstandes verantwortlich sind.

      Das klinische Bild ähnelt stark einer idiopathischen PAH. Ein Defektverschluss ist kontraindiziert.

      Pulmonal-arterielle Hypertonie nach Korrektur eines angeborenen Herzfehlers:

      Nach operativer Korrektur des Fehlers persistierende oder innerhalb von Monaten oder Jahren wiederkehrende pulmonal-arterielle Hypertonie ohne hämodynamisch relevante Re-/Restshunts

    • Schistosomiasis
    • Chronisch hämolytischer Anämie
    • Persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen: Auftreten während der Geburt beim Umstellungsprozess auf Lungenatmung auftreten
    • (1‘) Pulmonale venookklusive Erkrankung (PVOD) und/oder pulmonale kapilläre Hämangiomatose (PCH)

    Im Gegensatz dazu liegen bei den Krankheiten der Gruppen 2 - 5 andere Ursachen vor, die über spezielle (jedoch z.T. noch unbekannte Mechanismen zur pulmonalen Hypertonie führen. Diese können zwar auch zu strukturellen Veränderungen der präkapillären und kapillären Strombahn führen, jedoch sind diese Veränderungen sekundärer Natur.

    WHO-Gruppe 2

    • Pulmonale Hypertonie infolge einer Linksherz-Erkrankung
      • Systolische Dysfunktion
      • Diastolische Dysfunktion
      • Valvuläre Erkrankungen

    WHO-Gruppe 3

    • Pulmonale Hypertonie infolge Lungenerkrankungen und/oder Hypoxie
      • Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen
      • Interstitielle Lungenkrankheiten
      • Andere Lungenerkrankungen mit gemischt restriktiv/obstruktivem Muster
      • Schlafbezogene Atemstörungen
      • Alveoläre Hypoventilationssyndrome
      • Chronischer Aufenthalt in großer Höhe
      • Fehlentwicklungen

    WHO-Gruppe 4

    • Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH)

    WHO-Gruppe 5

  • Pulmonale Hypertonie mit unklarem oder multifaktoriellem Mechanismus
    • Hämatologische Erkrankungen: myeloproliferative Erkrankungen, Splenektomie
    • Systemische Erkrankungen, Sarkoidose, pulmonale Langerhans-Zell-Histiozytose, Lymphangioleiomyomatose, Neurofibromatose, Vaskulitiden
    • Metabolische Störungen: Glykogenspeicherkrankheiten, M. GAUCHER, Schilddrüsenerkrankungen
    • Andere: Tumorobstruktion, fibrosierende Mediastinitis, chronisches Nierenversagen mit Hämodialyse

    Von allen genannten Erkrankungen ist eine pulmonale Hypertonie am häufigsten die Folge:

    • chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD). Hierbei, z.B. bei der COPD kommt es zu Veränderungen des Lungengewebes, die die Lungenfunktion einschränken. Dies wiederum hat direkten Einfluss auf den Lungenkreislauf und kann hier zum Bluthochdruck führen. Chronischer Sauerstoffmangel kann generell eine pulmonale Hypertonie verursachen (siehe VON EULER-LILLJESTRAND-Reflex). Diese Unterform ist relativ häufig.
    • links: Abb. 3

    • Thromboembolien. Es wird davon ausgegangen, daß dieser Form der pulmonalen Hypertonie häufig eine Lungenembolie vorausgegangen ist (Abb. 3). Bei dieser relativ seltenen Form löst sich der Thrombus nicht selbstständig auf, verwächst mit der Gefäßwand und bekommt eine faserige Konsistenz. Der Blutfluss wird behindert und der Blutdruck erhöht sich. Hier kann ein chirurgischer Eingriff (pulmonale Endarteriektomie) heilend sein. Bei der Operation wird der eingewachsene Gefäßverschluss aus dem betroffenen Lungenblutgefäß entfernt. Diese Operation ist aber nicht bei allen Patienten möglich.
  • bei erhöhtem linksventrikulärem Füllungsdruck
  • bei angeborenen Shuntvitien mit pulmonaler Hyperzirkulation, sowie
  • interstitieller Lungenerkrankungen, die mit einer perivaskulären Entzündung und einem Verlust an alveolokapillären Funktionseinheiten einhergehen.
  • Funktionelle Klassifikation

    Eine Einteilung, die für die Beschreibung der klinischen Schwere der Erkrankung benutzt wird, die aber auch und vor allem für die Auswahl der medikamentösen Therapie von Bedeutung ist stellt die WHO-Funktionsklassifizierung dar. Sie entspricht der in der Kardiologie üblichen NYHA-Klassifizierung:

    • Klasse 1

      Patienten mit pulmonaler Hypertonie ohne Einschränkung der körperlichen Aktivität. Normale körperliche Belastungen führen nicht zu vermehrter Dyspnoe oder Müdigkeit, thorakalen Schmerzen oder Schwächeanfällen

    • Klasse 2

      Patienten mit pulmonaler Hypertonie mit einer leichten Einschränkung der körperlichen Aktivität. Keine Beschwerden in Ruhe. Normale körperliche Aktivität führt zu vermehrter Dyspnoe oder Müdigkeit, thorakalen Schmerzen oder Schwächeanfällen

    • Klasse 3

      Patienten mit pulmonaler Hypertonie mit deutlicher Einschränkung der körperlichen Aktivität. Keine Beschwerden in Ruhe. Bereits leichtere als normale Belastungen führen zu Dyspnoe oder Müdigkeit, thorakalen Schmerzen oder Schwächeanfällen

    • Klasse 4

      Patienten mit pulmonaler Hypertonie die keinerlei körperliche Belastung ohne Beschwerden aus- führen können. Zeichen der manifesten Rechtsherzinsuffizienz. Dyspnoe und/oder Müdigkeit können bereits in Ruhe vorhanden sein. Bei geringster Aktivität werden die Beschwerden verstärkt

    Pathophysiologische Klassifikation

    Aus pathophysiologischer Sicht unterscheidet man die präkapilläre von der postkapillären pulmonalen Hypertonie, sowie den seltenen Sonderfall einer kapillären pulmonalen Hypertonie (z.B. bei der pulmonalen kapillären Hämangiomatose).

    Definition Charakteristika
    Präkapilläre PH PAPm ≥25 mm Hg
      PC ≤15 mm Hg
      HZV normal oder erniedrigt
    Postkapilläre PH PAPm ≥25 mm Hg
      PC >15 mm Hg
      HZV normal oder erniedrigt
      TPG ≤12 mm Hg
    Komb. prä- und postkapilläre PH TPG >12 mm Hg
    PH pulmonale Hypertonie, PAPm mittlerer pulmonal-arterieller Druck, PC„pulmonary-capillary wedge pressure“ bzw. pulmonal-kapillärer Verschlussdruck, TPG transpulmonaler Druckgradient (PAPm-PCWP).

    Häufigkeit

    Unter Einbeziehung aller Varianten der pulmonalen Hypertonie ist Schätzungen zufolge etwa 1% aller Menschen weltweit betroffen. Die zahlenmäßig größte Gruppe bilden vermutlich die Betroffenen, die an einer strukturellen oder funktionellen Erkrankung des linken Herzens leiden.

    Die exakte Häufigkeit der idiopathischen und hereditären pulmonalen Hypertonie bei Kindern und Erwachsenen ist nicht bekannt. Schätzungen europäischer Studien gehen von einer Inzidenz von 0,48/ 1 Mio. Kinder pro Jahr aus, die Prävalenz wird auf etwa 2-2,2 Fälle/1 Mio. Kinder geschätzt.

    Wie bei Erwachsenen mit idiopathischen und hereditären ist das weibliche Geschlecht in einem Verhältnis von ca. 1,7:1 häufiger betroffen.

    Als Verhältnis von Kindern, die an Herzfehler-assoziierter pulmonaler Hypertonie erkranken zu Kindern mit idiopathischen und hereditären Lungenhochdrücken wird etwa 1 : 0,9 angegeben.

    Risikofaktoren

    Es gibt Risikokonstellationen, die das Auftreten einer pulmonalen Hypertonie begünstigen. Die hierdurch hervorgerufene Hypertonie läßt sich klinisch und histologisch nicht von der primären pulmonalen Hypertonie unterscheiden.

    Zu solchen Risikofaktoren gehören die familiären Vorgeschichte mit primär pulmonal-arterieller Hypertonie, die eine genetische Prädisposition mit erhöhtem Risiko für das Auftreten der Erkrankung bedeutet.

    Dieses „genetische Risiko“ scheint auch eine Rolle dabei zu spielen, daß sich bei bestimmten Ereignissen oder dem Auftreten anderer Erkrankung eine pulmonale Hypertonie entwickelt:

    Auch im Zusammenhang mit Lungenkrankheiten wie COPD scheint diese genetische Prädisposition eine Rolle zu spielen.

    Pathogenese

    Angesichts der Vielzahl der Erkrankungen, die zur pulmonalen Hypertonie führen können gibt es natürlich auch eine Vielzahl pathogenetischer Faktoren. Einige dieser Mechanismen sind bekannt, viele jedoch bis heute unbekannt.

    Es gibt „lediglich“ 3 Prinzipien, über die man die pulmonale Druckerhöhung erklären kann:

    Zuordnung der einzelnen Erkrankungen

    Nachfolgend habe ich nun versucht, die verschiedenen Erkrankungen den 3 Grundtypen der pulmonalen Hypertonie zuzuordnen und dabei die jeweilige Pathogenetik zu erwähnen.

    Präkapilläre pulmonale Hypertonie

    Es handelt sich um eine Gefäßobstruktion im Bereich der Arteriolen der arteriellen Lungenstrombahn. Die Folge ist ein Druckanstieg in den präkapillär gelegenen arteriellen Gefäßen.

    Verursacht werden kann sie durch

    Kapilläre pulmonale Hypertonie

    Es handelt sich um eine Gefäßobstruktion im Bereich der Lungenkapillaren. Die Folge ist auch hier ein Druckanstieg in den präkapillär gelegenen arteriellen Gefäßen.

    Postkapilläre pulmonale Hypertonie

    Andere Ursachen

    Über die zuvor genannten Formen hinaus gibt es noch weitere Ursachen für pulmonale Hypertonie. So können ganz unterschiedliche systemische Erkrankungen, wie z.B. Schilddrüsenerkrankungen oder ein chronischer Nierenausfall, einen Hochdruck im Lungenkreislauf hervorrufen.

    Diagnostik

    Die Diagnostik bei Patienten mit vermuteter PH erfordert eine Reihe von Untersuchungen,

    Symptome und klinische Befunde

    Die Symptome der pulmonalen Hypertonie sind unspezifisch:

    Im Vordergrund stehen Belastungsdyspnoe, Müdigkeit und Abgeschlagenheit, Thoraxschmerzen, Synkopen, Ödeme und Zunahme des Bauchumfangs.

    Solche Symptome bereits in Ruhe sind nur in fortgeschrittenen Fällen vorhanden. Zu den Befunden bei der körperlichen Untersuchung gehören

    Gestaute Halsvenen, Hepatomegalie, periphere Ödeme, Aszites sowie kühle, livide Extremitäten weisen auf ein fortgeschrittenes Krankheitsstadium hin.

    Bei der körperlichen Untersuchung finden sich möglicherweise auch Hinweise für die Ursache einer pulmonalen Hypertonie:

    Die Auskultation der Lungen ist üblicherweise normal, kann aber bereits auf eine zugrunde liegende Lungenerkrankung oder mit Strömungsgeräuschen über den Pulmonalarterien auch auf eine chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) hinweisen.

    Trommelschlegelfinger sind bei PAH selten und finden sich häufiger in Verbindung mit chronischen Lungenerkrankungen sowie angeborenen Herzfehlern.

    Bei sekundären Erkrankungen, d.h. bei solchen, bei denen die pulmonale Hypertonie durch eine andere Grundkrankheit verursacht wird ist das klinische Bild durch die jeweilige Grunderkrankung geprägt, auf die an dieser Stelle nicht weiter eingegangen wird.

    Apparative Diagnostik

    Bei der Abklärung einer pulmonalen Druckerhöhung werden

    eingesetzt

    Weitere Untersuchungen sind für die Erkennung übergeordneter Krankheitsbilder (zum Beispiel Kollagenosen, Vaskulitiden, Gerinnungsstörungen) erforderlich und werden hier nicht im einzelnen ausgeführt.

    EKG

    Links: Abb. 5

    Hinweise auf das Vorliegen einer pulmonalen Hypertonie sind die typischen Zeichen der Rechtsherzbelastung im EKG (Abb. 5):

    Ein normales EKG schließt eine pulmonale Hypertonie nicht aus, denn Sensitivität und Spezifität des EKG sind mit 55 bzw. 70% gering; in 13% aller Fälle finden sich im EKG keine Rechtsbelastungszeichen.

    Ventrikuläre Rhythmusstörungen sind selten, supraventrikuläre Tachykardien (Vorhofflimmern und Vorhofflattern in etwa gleicher Häufigkeit) treten pro Jahre in etwa 3% auf. Diese Rhythmusstörungen gehen fast ausnahmslos mit einer erheblichen klinischen Verschlechterung einher und führen häufig zur Rechtsherzdekompensation.

    Röntgen-Thorax

    Links: Abb. 6

    Röntgen-Thorax pa bei schwerer pulmonaler Hypertonie Beachten Sie das prominente Pulmonalissegment, die dichten und großen zentralen Lungengefäße in den Hili und den Kaliberabbruch der Lungengefäße auf ihrem weg in die Lungenperipherie Case courtesy of Dr Bruno Di Muzio, Radiopaedia.org, rID: 35454

    Bei 90% der Patienten ist die Rö.-Thoraxaufnahme zum Zeitpunkt der Diagnose pathologisch. Zu den wichtigsten Zeichen gehören (Abb. 6)

    Der Schweregrad der Erkrankung korreliert nicht mit dem radiologischem Befund, und ein normales Röntgenbild schließt eine pulmonale Hypertonie nicht aus.

    Lungenfunktion und Blutgase

    Die Lungenfunktionsdiagnostik dient vor allem der Suche nach zugrunde liegenden Lungenerkrankungen.

    Bei pulmonalen Hypertonie finden sich meist eine leichte kombinierte Ventilationsstörung und eine eingeschränkte Diffusionskapazität.

    Normale Lungenfunktionswerte inklusive einer normalen Diffusionskapazität kommen aber selbst bei schwerer Verläufen vor.

    Die arterielle Blutgasanalyse zeigt meist eine Hypoxämie unter Belastung und schließlich auch in Ruhe. Auch hier schließen Normalwerte das Vorliegen einer pulmonalen Hypertonie nicht aus. Der arterielle CO2-Gehalt ist hingegen praktisch immer erniedrigt (Mittelwert 32 mm Hg).

    Echokardiographie

    Der transthorakalen Echokardiographie kommt eine zentrale Bedeutung in der initialen Abklärung zu. Sie erlaubt neben dem Ausschluß von Vitien und linksventrikulären Funktionsstörungen meist eine Abschätzung des systolischen Pulmonalisdruckes anhand des maximalen systolischen Druckgradienten an der Trikuspidalklappe sowie die Erfassung einer Trikuspidalinsuffizienz. Außerdem dient sie der Größenbestimmung von rechtem Ventrikel und Vorhof. Aus diesen Parametern kann man die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer pulmonalen Hypertonie abschätzen (Tab. 1).

    maximale Refluxgeschwindigkeit an Tricuspidalis (m/s) Andere echokardiographische Hinweise (a) Wahrscheinlichkeit einer pulmonalen Hypertonie
    ≤2.8 oder nicht meßbar Nein niedrig
    ≤2.8 oder nicht meßbar ja mittel
    2.9 - 3.4 nein
    2.9 - 3.4 ja hoch
    ﹥3.4 nicht erforderlich

    Tab. 1

    Echokardiographische Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer pulmonalen Hypertonie bei symptomatischen Patienten mit Verdacht auf pulmonale Hypertonie

    (a) siehe Tab. 2

    aus: Diagnostik und Therapie der pulmonalen Hypertonie, Europäische Leitlinien 2015

    Diese Einstufung in „niedrig“, „mittel“ oder „hoch“ wird dazu benutzt, um die Indikation zur invasiven Abklärung mittels Rechtsherzkatheteruntersuchung zu stellen.

    Zur Einschätzung der Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer pulmonalen Hypertonie benutzt man zusätzliche echokardiographische Kriterien (Tab. 2).

    A: Ventrikel (a) B: Pulmonalarterien (a) C: Untere Hohlvene, rechter Vorhof (a)
    Verhältnis der Durchmesser von basalem RV / LV >1.0 Beschleunigungszeit der Flußgeschwindigkeit im RVOT <105 msec und/oder mittsystolische Kerbung der Flußkurve Durchmesser der unteren Hohlvene >21 mm mit vermindertem inspiratorischem Kollaps (<50 % bei schniefender oder <20 % bei ruhiger Einatmung)
    Abflachung des IVS (systolischer und/oder diastolischer LV-Exzentrizitätsindex >1.1) Frühdiastolische Refluxgeschwindigkeit in der Pulmonalarterie >2.2 m/sec endsystolische Fläche des rechten Vorhofes >18 cm
    Durchmesser der Pulmonalarterie >25 mm

    Tab. 2

    Echokardiographische Verdachtshinweise auf pulmonale Hypertonie in Kombination mit der Regurgitationsgeschwindigkeit durch die Tricuspidalklappe

    Abkürzungen: RV = rechter Ventrikel; LV = linker Ventrikel; RVOT = Ausflußtrakt des rechten Ventrikels; IVS = interventrikulares Septum aEchokardiographische Zeichen aus mindestens 2 Kategorien (A / B / C) sollten vorhanden sein, um die echokardiographische Wahrscheinlichkeit einer pulmonalen Hypertonie zu ändern

    aus: Diagnostik und Therapie der pulmonalen Hypertonie, Europäische Leitlinien 2015

    Der systolische Druck im rechten Ventrikel und der Pulmonalarterie kann über die Messung der Regurgitationsgeschwindigkeit über die Tricuspidalklappe abgeschätzt werden. Man benutzt dazu die vereinfachten Bernoulli-Gleichung (∆P=4 × Vmax2), mit der der Druckgradient zwischen dem rechten Ventrikel und dem rechten Vorhof abgeschätzt werden kann.

    Andere echokardiographische Kriterien sind:

    Die Sensitivität dieser Zeichen ist bislang jedoch wenig untersucht.

    Außerdem liefert die Echokardiographie wichtige Hinweise für mögliche Ursachen der Erkrankung. Von besonderer Bedeutung sind hierbei

    Shuntvitien können unter Umständen sichtbar gemacht werden oder durch indirekte Zeichen wie einen hoher Blutfluss über der Pulmonalklappe oder stark erweiterte Pulmonalarterien vermutet werden.

    Die Echokardiographie des rechten Herzens hat zahlreiche Fehlerquellen und ist wenig standardisiert. So ist z.B. bei COPD-Patienten nur in 38–70% der Fälle ein Doppler-Signal über der Trikuspidalklappe ableitbar und in mehr als 50% der Fälle weichen die invasiv gemessenen systolischen PA-Drücke um mehr als 10 mm Hg von den echokardiographisch bestimmten Werten ab.

    Wesentliche Fehlerquellen der Echokardiographie sind ein zu hoch eingeschätzte rechtsatrialer Druck sowie die Verwendung von nichtadäquaten Doppler-Signalen.

    Derzeit gelten die folgenden echokardiographischen Kriterien für die Diagnostik einer pulmonalen Hypertonie (siehe auch Tab. 1 und 2):

    (In der Aufstellung basieren die angegebenen Drücke auf dem Doppler-gestützten Druckgradienten über der Trikuspidalklappe unter Annahme eines normalen rechtsatrialen Drucks von 5 mm Hg)

    Ventilations-/Perfusionsszintigraphie

    Links: Abb. 7

    Lungenperfusions- und -ventilations-Szintigraphie bei Lungenarterienembolie

    Sie bleibt die Methode der Wahl zum Ausschluss einer chronischen thromboembolischen pulmonalen Hypertonie.

    Sensitivität und Spezifität betragen 90 – 100 bzw. 94 – 100%, sodaß ein normaler Befund eine thromboembolische Ursache mit hinreichender Sicherheit ausschließen kann. In Zweifelsfällen sollte man eine Lungenembolie mittels Thorax-CT ausschließen bzw. bestätigen.

    Die Untersuchung sollte bei jeder schweren pulmonalen Hypertonie Bestandteil der initialen Diagnostik sein (Abb. 7).

    CT des Thorax

    Ein CT ist fester Bestandteil der Diagnostik von interstitiellen Lungenerkrankungen und Lungenemphysem.

    Zudem kann es mit fleckförmigen Milchglastrübungen, verdickten intra- und interlobulären Septen, mediastinaler Lymphadenopathie und Pleuraergüssen Hinweise auf das mögliche Vorliegen einer pulmonalen venookklusiven Erkrankung geben.

    Abb. 8

    CT bei chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie „Mosaik-Perfusion“ mit segmentaler verstärkter und verminderter Perfusion

    Abb. 9

    CT bei chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie Links: Verengte Mittellappenarterie rechts (weißer Pfeil). Rekanalisierter Thrombus in der linken Mittellappenarterie (grüner Pfeil) Rechts: Starke Verengung der rechts deszendierenden Pulmonalarterie durch einen organisierten Thrombus (solider weißer Pfeil) und membranöse Struktur als Rest eines Thrombus (offener weißer Pfeil) in der linken unteren Segmentarterie

    Das Thorax-CT mit intravenöser Gabe von Kontrastmittel dient neben der Pulmonalisangiographie der weiteren Abklärung einer chronischen thromboembolischen pulmonalen Hypertonie, auch im Hinblick auf eine mögliche Operabilität (Abb. 8 und 9).

    Die CT-Diagnostik wird daher als fester Bestandteil der Diagnostik angesehen.

    Laboruntersuchungen

    Zu den wichtigsten gezielten Laboruntersuchungen bei der Abklärung einer ätiologisch unklaren pulmonalen Hypertonie gehören

    Die Bestimmung der BNP- bzw. proBNP-Werte kann im Rahmen der initialen Diagnostik und für Verlaufsuntersuchungen hilfreich sein. Jedoch sind BNP/proBNP-Erhöhungen nicht spezifisch für eine Rechtsherzinsuffizienz oder pulmonale Hypertonie.

    Rechtsherzkatheter und Vasoreagibilitätstest

    Für die Diagnose der pulmonalen Hypertonie selbst stellt die Rechtsherzkatheterisierung mittels Swan-Ganz-Katheter den Goldstandard dar (siehe hierzu auch die Kapitel 12 über die „Rechtsherzkatheteruntersuchung“ und Kapitel 10 über „Messungen“ im „Corobuch“). Sie ist erforderlich, um die Diagnose einer pulmonalen Hypertonie zu bestätigen, ihre Ätiologie weiter abzuklären und den Schweregrad einzuschätzen.

    Links: Abb. 10

    Druckmessung mit Rechtsherzkatheter bei pulmonaler Hypertonie Links deutlich erhöhter PA-, rechts niedrig-normaler PC-Druck

    Die Untersuchung erlaubt die direkte Messung der Druckverhältnisse im rechten Herzen, im Lungenkreislauf sowie mittels des pulmonalkapillären Verschlußdruckes (PC) auch die Bestimmung des linksventrikulären Füllungsdrucks beziehungsweise des linksatrialen Druckes. Auf diese Weise gelingt auch die Unterscheidung zwischen prä- und postkapillärer pulmonaler Hypertonie (Abb. 10).

    Die folgenden Parameter müssen obligat bestimmt werden:

    Die zentral wichtige Berechnung des totalen Lungengefäßwiderstandes (PVR) erfolgt nach der Gleichung:

    PVR [dyn x s x cm-5] = (80 x [PAP - PC]) / HZV

    (PAP = mittlerer Pulmonalisdruck, PC = mittlerer PC-Druck)

    Eine Vasoreagibilitätstestung dient einzig der Frage, ob Patienten mit Kalziumantagonisten behandelt werden können. Diese Testung wird nur bei Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertonie durchgeführt und gilt bei neu diagnostizierter Erkrankung als obligatorisch.

    Als Testsubstanzen werden in Deutschland überwiegend inhalatives Stickstoffmonoxid (NO) oder inhalatives Iloprost verwendet.

    Kriterien für ein positives Ansprechen (Responder) sind ein Abfall des PA-Mitteldrucks um >10 mm Hg vom Ausgangswert auf <40 mm Hg bei normalem Herzzeitvolumen.

    Pulmonalisangiographie

    Links: Abb. 11

    Pulmonalis-Angio bei Patienten mit chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie In zahlreichen Segment- und Subsegment-Arterien erkennt man Gefäßabbrüche, Kalibersprünge und Stenosen (Pfeile)

    In vereinzelten Fällen führt man zusätzlich eine Pulmonalisangiographie durch (Abb. 11), jedoch ist dieses Verfahren nicht ohne Risiken und kann heute mit derselben Treffsicherheit auch durch eine CT- oder MRT-Untersuchung ersetzt werden.

    Alle invasiven Untersuchung sollten grundsätzlich nur in Zentren durchgeführt werden, die umfangreiche Erfahrungen in der Diagnostik und Therapie der pulmonalen Hypertonie besitzen. Dies gilt ebenso für CT- oder MRT-Untersuchungen.

    In erfahrenen Zentren ist die Komplikationsrate der Untersuchung niedrig (Morbidität 1,1%, Mortalität 0,055%) und die diagnostische Sicherheit für bildgebende Verfahren optimal.

    Magnetresonanz-Tomographie (MRT)

    Die Untersuchungsmethode spielt bei der Diagnose der pulmonalen Hypertonie keine Rolle. Sie kann aber erforderlich sein, wenn das Vorliegen eines angeborenen Herzfehlers vermutet oder bekannt ist, um die Art des Vitium zu definieren.

    Diagnostisches Vorgehen

    Abb. 12

    Diagnostischer Algorithmus bei pulmonaler Hypertonie

    Der diagnostische Algorithmus ist in Abb. 12 dargestellt.

    Die Strategie zielt darauf ab, zunächst die häufigeren Formen zu identifizieren (Lungen-, Herzerkrankungen), und fokussiert dann auf der Unterscheidung zwischen chronisch thromboembolischen und den verschiedenen anderen Formen der pulmonalen Hypertonie.

    Einschätzung des Schweregrads, prognostisch relevante Parameter und Therapieziele

    Die Einschätzung des Schweregrads einer pulmonalen Hypertonie erfolgt unter Anwendung komplementärer Methoden, zu denen neben der Anamnese und einer klinischen Untersuchung auch Belastungstests, Laboruntersuchungen, Echokardiographie und Rechtsherzkatheteruntersuchung gehören.

    Mit Hilfe dieser Untersuchungen wird die funktionelle Klasse nach der WHO-Nomenklatur (siehe dort) der Erkrankung bestimmt.

    Stabil Prognostische Determinanten instabil
    nein klische Zeichen für Rechtsherzversagen ja
    keine oder langsam Progredienz der Erkrankung Rasch
    Nein Synkopen Ja
    1, 2 Funktionelle WHO-Klasse 4
    >400 - 500 m 6-min-Gehstrecke (a) <300 m
    Peak VO2 >15 ml/min/kg Spiroergometrie Peak VOI2 <12 ml/min/kg
    normal oder nahezu normal BNP/NT-proBNP-Plasmaspiegel stark erhöht und/oder steigend
    Kein Perikarderguss, >TAPSE 2,0 cm echokardiographische Befunbde (b) Perikarderguss, <TAPSE 1.5 cm
    RAP <8 mm Hg und CI ≥2.5 l/min/M2 Hämodynamik RAP >15 mm Hg oder ≤CI 2.0 l/min/m2

    Tab. 3

    Abkürzungen: BNP: „brain natriuretic peptide“, CI: Herzindex, Peak VO2: maximale Sauerstoffaufnahme, RAP: rechtsatrialer Druck, TAPSE: „tricuspid annular plane systolic excursion“.

    (a) Abhängig von zahlreichen Variablen wie Alter, Größe, Trainingszustand, Komorbiditäten.

    (b) TAPSE und Perikarderguss wurden ausgewählt, da sie in der Mehrzahl der Patienten bestimmbar sind.

    aus: Diagnostik und Therapie der pulmonalen Hypertonie, Europäische Leitlinien 2015

    Die gebräuchlichsten Verfahren sowie Grenzwerte, die helfen, zwischen stabilen und instabilen Patienten zu unterscheiden, sind in Tabelle (Tab. 3) dargestellt.

    Diese Unterteilung ist hilfreich zur prognostischen Einschätzung sowie für Therapieentscheidungen.

    Die Einschätzung des klinischen Schweregrades und der Stabilität/Instabilität von Patienten sollte stets durch die zusammenfassende Beurteilung verschiedener Parameter erfolgen. Jedoch müssen die aufgeführten Parameter nicht alle bei jeder Patientenvorstellung erhoben werden. Ein Vorschlag zur Häufigkeit von Verlaufsuntersuchungen bei PAH-Patienten ist in Tab. 4 dargestellt.

    Ausgangsuntersuchung (vor Therapie) Alle 3-6 Monate (a) 3-4 Monate nach Beginn oder Änderung der Therapie Klinische Verschlechterung
    Klinische Untersuchung WHO- FC, EKG, kap. BGA X X X X
    6-min-Gehtest (b) X X X X
    Spiroergometrie (b) X X X
    BNP/NT-proBNP X X X X
    Echokardiographie X X X
    RHK X (c) X (d) X (e)

    Tab. 4

    FC: funktionelle Klasse, kap. BGA: kapilläre Blutgasanalyse, BNP: „brain natriuretic peptid“/NT-proBNP, NT-terminales Fragment des BNP, RHK: Rechtsherzkatheter, WHO-FC: WHO Funktionelle Klasse.

    (a) Intervalle müssen der jeweiligen Situation angepasst werden.

    (b) Meist wird jeweils nur einer der beiden Tests durchgeführt.

    (c) Dringend empfohlen.

    (d) Je nach klinischem Ansprechen auf die Therapie.

    (e) Empfohlen.

    Definition des Patientenstatus

    Anhand der o.g. Parameter wird der Patientenstatus wie folgt definiert:

    Patienten, deren Parameter sich in Tab. 3 ausschließlich oder überwiegend im grünen Bereich bewegen, werden als stabil auf gutem Niveau bezeichnet, solche mit mehreren Parametern im roten Bereich als instabil und gefährdet.

    Patienten, die sich zwischen diesen Zonen befinden, werden als stabil auf unbefriedigendem Niveau charakterisiert. In den letzten beiden Fällen sollte eine Eskalation der Therapie erwogen werden. Therapieziel ist der „grüne Bereich“.

    Therapie der pulmonal-arteriellen Hypertonie

    Die pulmonale Hypertonie ist eine schwerwiegende und progressive Erkrankung. Obwohl eine Heilung bisher nicht möglich ist, haben neue Therapiemöglichkeiten und Behandlungsstrategien der letzten Jahre zu einer Verbesserung der Prognose geführt.

    Generell wird eine pulmonale Hypertonie neben der Beachtung allgemeiner Maßnahmen medikamentös behandelt. Neben supportiven Behandlungsmöglichkeiten wie Gerinnungshemmern, Medikamenten zur Entlastung des rechten Herzens und entwässernden Medikamenten stehen Substanzen mit direkter Wirkung auf die Lungengefäße zur Verfügung.

    Die Prognose der Erkrankung kann anhand von verschiedenen klinischen, funktionellen, biochemischen, echokardiographischen und hämodynamischen Parametern abgeschätzt werden. Dabei werden die Patienten basierend auf diesen Parametern in 3 Risikokategorien (niedriges, mittleres und hohes Risiko in Bezug auf die 1-Jahres-Mortalität) eingeteilt.

    Weil es sich um eine progressive Erkrankung handelt, sollte das Therapieziel das Erreichen bzw. Aufrechterhalten eines geringen Risikostatus sein.

    Die Therapie basiert auf 2 Säulen: Der Allgemeinmaßnahmen und der medikamentösen Therapie.

    Allgemeinmaßnahmen

    Körperliche Betätigung

    Körperliche Überanstrengung sollte auf jeden Fall vermieden werden, da sie zu Synkopen oder akutem Rechtsherzversagen führen kann.

    Ein unter ärztlicher Kontrolle angeleitetes dosiertes Ausdauertraining kann die körperliche Belastbarkeit und die Lebensqualität allerdings positiv beeinflussen, wenn verhindert wird, daß sich die Patienten körperlich nicht überlasten.

    Sauerstoff-Therapie

    Bei Hypoxämie ist, auch unter häuslichen Bedingungen die Gabe von Sauerstoff erforderlich. Die Intensität dieser Behandlung muß in Abhängigkeit von einer evtl. Grunderkrankung der Lungen individuell vom Pneumologen definiert werden, weil z.B. in fortgeschrittenen Fällen einer COPD eine zu intensive Sauerstoffgabe zur Ateminsuffizienz führen kann.

    Infektionsprävention

    Bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie wird eine regelmäßige Influenza- und Pneumokokken-Impfung empfohlen.

    Familienplanung

    Patientinnen mit pulmonaler Hypertonie müssen eine Schwangerschaft im Allgemeinen vermeiden. Eine entsprechende Beratung sowie eine zuverlässige Kontrazeption sind notwendig, wobei auf pharmakokinetische Interaktionen mit den unten genannten spezifischen Medikamenten hingewiesen werden muß, die die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva beeinträchtigen können.

    Operationen

    Wenn möglich sollte eine Regionalanästhesie, wenn möglich, einer Allgemeinanästhesie vorgezogen werden.

    Psychosoziale Unterstützung

    Psychologische Betreuung wird bei Depressionen und Angststörungen empfohlen.

    Reisen

    Reisen in Höhen 1500–2000 m sollten vermieden werden, ebenso wie Flug- reisen, sofern nicht sichergestellt ist, daß die O2-Sättigung während des Flugs >90% beträgt.

    Ggfs. sollte während des Fluges eine zusätzliche Sauerstoffgabe in Betracht gezogen werden, was zuvor mit der Fluggesellschaft abgesprochen werden muß.

    Es empfiehlt sich außerdem, auf Reisen eine schriftliche Information über die Erkrankung mitzuführen und einen lokalen Kontakt zu einer spezialisierten Klinik zu kennen.

    Medikamentöse Therapie

    Gezielte Medikamente wirken in der Regel über einen der pathogenen Mechanismen, von denen man weiß, daß sie an der Entstehung der pulmonalen Hypertonie beteiligt sind. Die zielgerichteten Medikamente lassen sich kombinieren, so dass alle Wirkmechanismen für die Therapie genutzt werden können.

    Endothelin-Rezeptor-Antagonisten

    Der Botenstoff Endothelin wird vom Endothel ausgeschüttet und verursacht Gefäßverengung und übermäßiges Wachstum von Zellen in der Gefäßwand. Dies wird über Bindungsstellen, auch Rezeptoren genannt, an die Zellen vermittelt.

    Vor diesem Hintergrund wurden die sogenannten Endothelin-Rezeptor-Antagonisten entwickelt. Diese Substanzen blockieren die Bindungsstellen, so dass Endothelin seine Wirkung nicht ausüben kann.

    Alle 3 zugelassenen Substanzen (Bosentan, Sitaxentan und Ambrisentan) gelten als potenziell hepatotoxisch und dürfen nur von registrierten Verschreibern verordnet werden. Regelmäßige Kontrollen der Transaminasen (in der Regel in 4-wöchentlichen Abständen) sind erforderlich. Die unten aufgeführten Zieldosierungen betreffen erwachsene Patienten; für Kinder bzw. Patienten <40 kg KG wird auf die jeweiligen Fachinformationen verwiesen.

    Phosphodiesterase (PDE)-5-Inhibitoren

    Stimulatoren der löslichen Guanylatzyklase (sGC-Stimulatoren)

    Stickstoffmonoxid (NO) fungiert in Zellen der glatten Muskulatur als Vasodilatator.

    Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) ist das Enzym NO-Synthase, das die NO-Produktion bedingt, nur reduziert vorhanden. Als Resultat findet man bei diesen Patienten geringere Konzentrationen an zellulär produziertem NO und daher eine Vasokonstriktion.

    NO bindet an das Enzym Guanylatzyklase (sGC) und induziert so die Produktion von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP). Dieses cGMP aktiviert eine Proteinkinase, die die intrazelluläre Kalziumionenkonzentration reguliert. Die hierdurch bedingte Änderung des Kalziumspiegels in der Zelle verursacht eine Veränderung der Aktin-Myosin-Kontraktion in den glatten Muskelzellen der Gefäßwände und damit eine Blutgefäßerweiterung.

    Bei Vorliegen einer PAH ist dieser Weg gestört, da nicht genügend NO zur Verfügung steht oder es ungenügend wirkt.

    Der Wirkstoff Riociguat wirkt als direkter sGC-Stimulator unabhängig von NO, indem er die sGC stimuliert und somit unabhängig von NO die Blutgefäße erweitern.

    Prostanoide

    Prostacyclin ist eine gefäßerweiternde Substanz, die natürlicherweise im Körper vorkommt. Durch Bindung an die sogenannten IP-Rezeptoren, wodurch als Folge eine Gefäßerweiterung stimuliert wird.

    Bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie ist die Konzentration von Prostacyclin im Körper erniedrigt. Dies kann die Ursache für eine Verengung der Blutgefäße in der Lunge sein und daher kann therapeutisch verabreichtes Prostazyklin den pulmonalen Blutdruck senken.

    Neben dem Epoprostenol gibt es weitere Medikamente, die eine ähnliche gefäßerweiternde Wirkungsweise wie Prostacyclin haben, sich aber chemisch und pharmakologisch von ihr unterscheiden. Man subsumiert diese Substanzen wegen ihrer auf Prostazyklin-beruhenden Wirkweise als Prostanoide:

    IP-Rezeptor-Agonisten

    Prostacyclin-Analoga

    Iloprost ist ein Prostazyklinderivat mit identischem Wirkspektrum wie Prostazyklin, aber zehnfach längerer Halbwertszeit (ca. 20 bis 30 min) und klinischer Wirkdauer von bis zu 2 Stunden.

    Iloprost wird bei inhalativer Anwendung über einen speziellen Vernebler in 6 - 9 Einzeldosen über den Tag verteilt eingenommen werden.

    Gegenüber der intravenösen Applikation von Prostazyklin hat inhalatives Iloprost den Vorteil, daß es zu einer geringeren Absenkung des Blutdrucks im Systemkreislauf führt als intravenöses Prostazyklin, sowie daß es eine Abnahme intrapulmonaler Shunts bewirkt, wodurch die arterielle Sauerstoffsättigung ansteigt.

    So kommt es im Gegensatz zu intravenös appliziertem Prostazyklin unter inhalativem Iloprost zu einer nur marginalen Absenkung des systemischen Gefäßwiderstandes, während der pulmonalarterielle Mitteldruck stärker gesenkt wird bei gleichzeitig geringerem Anstieg des Herzzeitvolumens.

    Während intravenöses Prostazyklin zu einem Abfall des arteriellen Sauerstoffpartialdruckes und der arteriellen Sauerstoffsättigung führt, bleiben diese Parameter nach Inhalation von Iloprost auf hohem Niveau stabil.

    Stickstoffmonoxid (NO)

    Stickstoffmonoxid (NO) ist ein Signalmolekül in den Zellen der glatten Muskulatur, das über die Aktivierung der löslichen Guanylatzyklase die Bildung des Botenstoffes cGMP auslöst und damit eine Erweiterung der Blutgefäße bewirkt. cGMP wird durch das Enzym PDE-5 wieder abgebaut.

    Bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie ist die NO-Synthese reduziert. Daher ist eine weitere neue Therapieoption die inhalative Gabe von Stickstoffmonoxid.

    Hier verhindern aber bisher ungelöste technische Probleme einen breiten Einsatz.

    Kalzium-Antagonisten

    Bei entsprechend sensitiven Patienten führen Kalziumantagonisten in hoher Dosierung zu einer Verbesserung der Überlebensraten. Dies betrifft aber nur 20 bis 30 % der Patienten, vornehmlich in den WHO-Funktionsklassen 1 und 2.

    Eine kleine Gruppe (<10%) der Patienten mit primärer pulmonal-arterieller Hypertonie spricht auch langfristig auf Kalzium-Antagonisten in hoher Dosierung an. Dies muss zuvor bei einer obligaten Rechtsherzkatheteruntersuchung (Vasoreaktivitätstest) invasiv festgestellt und regelmäßig überprüft werden.

    Kalzium-Antagonisten werden ausdrücklich nur bei primärer pulmonal-arterieller Hypertonie (nicht bei anderen Formen der pulmonalen Hypertonie) empfohlen, die die oben beschriebenen Responder-Kriterien erfüllen.

    Die Therapie sollte nur in Zentren begonnen werden, die umfangreiche Erfahrungen mit solchen Patienten haben, da eine nicht indizierte Therapie mit Kalzium-Antagonisten fatale Konsequenzen haben kann.

    Obgleich die meisten Daten zu Nifedipin und Diltiazem vorliegen, wird in Deutschland mittlerweile an den meisten Zentren überwiegend Amlodipin eingesetzt, weil die Langzeittherapie durch die systemische Blutdrucksenkung unter der hoch dosierten Therapie mit Nifedipin oder Diltiazem limitiert ist.

    Die initiale Dosis Amlodipin beträgt 2,5 mg/Tag.

    Die Dosis wird unter Beobachtung des Patienten im Laufe einiger Wochen auf die Zieldosis von 10 - 20 mg/d gesteigert.

    Patienten, die unter dieser Therapie nicht in die WHO-Funktionsklasse 1 oder 2 übergeführt werden können und deren Hämodynamik sich nicht weitgehend normalisiert, sollten nicht mit Kalzium-Antagonisten, sondern mit den oben aufgeführten spezifischen Substanzen behandelt werden.

    Medikamenteninteraktionen

    Bei der Behandlung mit den oben genannten spezifischen Medikamenten muss bedacht werden, daß zum Teil klinisch relevante Medikamenteninteraktionen bestehen können.

    Die wichtigsten pharmakokinetischen Interaktionen sind in Tab. 5 zusammengestellt.

    Tab. 5: INR„international normalized ratio“, cGMP zyklisches Guanosin-Monophosphat, OATP„organic anion transporter proteins“.

    Kombinationstherapie

    Da die pulmonale Hypertonie nicht heilbar ist und die Therapieziele bei der Mehrzahl der Patienten mit Monotherapie nicht bzw. nicht dauerhaft zu erreichen sind kann man die Medikamente auch kombinieren.

    Die bislang dazu vorliegenden Daten weisen auf eine hohe Sicherheit der Kombinationstherapie hin und liefern Hinweise für verbesserte Behandlungsresultate. Allerdings ist die Datenlage zur Kombinationstherapie noch unzureichend.

    Am gebräuchlichsten ist die Kombination eines Endothelin-Rezeptor-Antagonisten mit einem PDE-5- Inhibitor, aber konkrete Empfehlungen für den Einzelfall können aufgrund mangelnder Daten nicht gegeben werden.

    Therapiealgorithmus

    Ziel aller Behandlungen ist eine O2-Sättigung ≥92%.

    Der aktuelle Therapiealgorithmus für Patienten mit primärer pulmonal-arterieller Hypertonie ist in Abb. 13 dargestellt. Diese Empfehlungen gelten nicht für andere Formen der pulmonalen Hypertonie.

    Abb. 13

    Therapiealgorithmus für Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertonie (gilt nur für Patienten der Gruppe 1). aus: Diagnostik und Therapie der pulmonalen Hypertonie, Europäische Leitlinien 2015

    Für andere Formen der pulmonalen Hypertonie gelten unter Umständen spezielle Hinweise, auf die weiter unten eingegangen wird.

    Supportive Therapie

    Orale Antikoagulantien

    Bei pulmonaler Hypertonie liegt (in Abhängigkeit von ihrer Ätiologie) eine erhöhte Neigung zur Blutgerinnselbildung in den Lungengefäßen vor, sodass im Einzelfall erwogen werden muss, ob die Einnahme von gerinnungshemmenden Medikamenten erforderlich ist.

    Trotz unzureichender Datenlage wird empfohlen, Patienten mit primärer pulmonal-arterieller Hypertonie mit einem oralen Antikoagulans zu behandeln, sofern keine Kontraindikationen vorliegen.

    Dies gilt auch für die orale Antikoagulation bei der hereditären pulmonal-arteriellen Hypertonie und bei pulmonaler Hypertonie nach Einnahme von Appetitzüglern.

    Hingegen besteht bei Patienten mit einer auf einer Lungenkrankheit basierenden pulmonalen Hypertonie nur eine IIb-Empfehlung (Nutzen übersteigt das Risiko oder gleicht dem Risiko).

    Bei Patienten mit chronisch thromboembolisch bedingter pulmonaler Hypertonie ist der lebensverlängernde Wert der Antikoagulation erwiesen.

    Die Ziel-INR beträgt 2,0–3,0.

    Diuretika

    Bei einer Rechtsherzinsuffizienz, die in fortgeschrittenen Stadien der pulmonalen Hypertonie auftritt kommt es zu peripheren Ödemen und/oder auch zur (schmerzhaften) Hepatomegalie.

    Hier werden Diuretika nach klinischer Indikation eingesetzt.

    Es gibt keine Daten zur Über- bzw. Unterlegenheit einzelner Substanzen.

    Sauerstoff

    Eine Behandlung mit Sauerstoff führt in der Regel zwar nicht zu einer relevanten Drucksenkung im Lungenkreislauf, kann jedoch das Allgemeinbefinden bessern. Die Gabe von Sauerstoff sollte in Betracht gezogen werden, wenn die Sauerstoffsättigung <90% bzw. der Sauerstoff-Partialdruck im Blut dauerhaft <60 mm Hg beträgt.

    Sie orientiert sich weitgehend an den Empfehlungen für Patienten mit COPD. Für die primäre pulmonal-arterielle Hypertonie liegen keine Daten vor, sodaß die Entscheidung zur O2-Therapie individuell getroffen wird.

    Behandlung von Arrhythmien

    Während ventrikuläre Tachykardien bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie nur selten auftreten, werden supraventrikuläre Tachykardien, v. a. Vorhofflattern und -flimmern, häufig beobachtet.

    Solche Arrhythmien führen auch bei normaler Kammerfrequenz unbehandelt meist zu einer deutlichen klinischen Verschlechterung mit zunehmender Rechtsherzinsuffizienz. Diese Patienten profitieren von einer aggressiven Therapie mit dem Ziel, den Sinusrhythmus wiederherzustellen. Obgleich die Datenlage zur Behandlung dieser Rhythmusstörungen spärlich ist, sollte, wenn möglich, eine Wiederherstellung bzw. der Erhalt des Sinusrhythmus angestrebt werden.

    Eisensubstitution

    Eisenmangel ist ein häufiges Phänomen bei pulmonal arterieller Hypertonie, daher sollte der Eisenwert regelmäßig überprüft und bei Eisenmangel eine Substitutionstherapie in Betracht gezogen werden.

    Glykoside

    Bei Funktionseinschränkungen des rechten Herzens können Glykoside oder andere kardiovaskuläre Medikamente eingesetzt werden, vor allem bei bestimmten Arrhythmien, wie z.B. Vorhofflimmern.

    Atrioseptostomie

    Eine frühzeitige Atrioseptostomie verbessert möglicherweise die Prognose von Patienten mit primär pulmonal-arterieller Hypertonie, wobei es keine Daten dazu gibt, ob dies auch für Patienten gilt, die mit spezifischen Medikamenten behandelt werden.

    Die Atrioseptostomie ist bei medikamentös behandelten Patienten meist nicht indiziert und kann nicht generell empfohlen werden. Als Notfallmaßnahme bei dekompensiertem Rechtsherzversagen sollte sie nicht eingesetzt werden.

    Derzeit wird dieses Verfahren in Deutschland nur sehr selten angewandt.

    Lungentransplantation

    Die Einzel-, Doppel-Lungen- bzw. Herz-Lungen-Transplantation stellt weiterhin ein Therapieverfahren für geeignete Patienten dar, bei denen unter optimierter konservativer Therapie kein ausreichendes Behandlungsergebnis erzielt werden kann. Potenzielle Kandidaten für eine Transplantation sollten frühzeitig an einem geeigneten Zentrum vorgestellt werden.

    Dies gilt sowohl für die Patienten mit primär pulmonal-arterieller als auch diejenigen mit sekundärer pulmonaler Hypertonie. Voraussetzung ist, daß die Grunderkrankung ausbehandelt ist beziehungsweise wenn Risikofaktoren soweit als möglich ausgeschaltet sind (zum Beispiel Absetzen von Appetitzüglern).

    Spezielle Populationen mit pulmonaler Hypertonie

    Pädiatrische Patienten

    Diese Patienten sollten in Expertenzentren behandelt werden. Die Komplexität der Diagnostik und Therapie unterschiedlicher Formen der pulmonal-arteriellen Hypertonie bei diesen Patienten und unterschiedliche Altersgruppen macht eine ausführliche Darstellung an dieser Stelle unmöglich, sodaß auf die europäischen Leitlinien verwiesen wird.

    Pulmonale Hypertonie bei angeborenen Herzfehlern

    Auch für Details zu dieser Patientengruppe wird auf die europäischen Leitlinien verwiesen.

    Pulmonale Hypertonie bei Bindegewebserkrankungen

    Am häufigsten tritt eine pulmonale Hypertonie bei Patienten mit systemischer Sklerose auf (5– 15%), gefolgt von Patienten mit Mischkollagenosen (5–10%) und systemischem Lupus erythematodes (SLE; 2– 5%).

    Ein jährliches echokardiographisches Screening auch asymptomatischer Sklerodermiepatienten auf eine pulmonale Hypertonie wird daher empfohlen.

    Beim Auftreten typischer Symptome sollte unverzüglich eine entsprechende Abklärung erfolgen, wobei die Diagnostik und Therapie bei diesen Patienten weitgehend dem oben Beschriebenen entspricht.

    Der Stellenwert einer zusätzlichen immunsuppressiven bzw. immunmodulatorischen Therapie hängt von der Grunderkrankung ab:

    Bei Sklerodermie-assoziierter pulmonaler Hypertonie gilt dieser Ansatz als wirkungslos und wird nicht empfohlen, während bei systemischem Lupus erythematodes gute Erfolge mit immunsuppressiver Behandlung beschrieben wurden.

    Patienten mit Mischkollagenose-assoziierter pulmonaler Hypertonie verhalten sich meist wie Sklerodermiepatienten, können aber in Einzelfällen auch von immunsuppressiver Therapie profitieren.

    Portopulmonale Hypertonie

    Sie ist definiert als das Auftreten einer pulmonalen Hypertonie bei Patienten mit portaler Hypertension. Die Inzidenz bei Patienten mit Leberzirrhose scheint bei 0,5–1% zu liegen. Die Lebererkrankung kann dabei asymptomatisch sein, sodaß bei Patienten mit ätiologisch unklarer pulmonaler Hypertonie gezielt, d. h. sonographisch, auch nach einer portalen Hypertension gesucht werden sollte.

    Auf der anderen Seite muss bei Patienten mit Leberzirrhose und Belastungsdyspnoe auch an eine pulmonale Hypertonie gedacht werden.

    Bei Patienten, die zur Lebertransplantation evaluiert werden, sollte grundsätzlich eine Echokardiographie zum Ausschluß einer Rechtsherzbelastung durchgeführt werden, da die Prognose nach Transplantation bei Vorliegen einer pulmonalen Hypertonie äußerst schlecht ist.

    Kontrollierte Daten zur Therapie dieser Form der pulmonalen Hypertonie liegen praktisch nicht vor. Bei Patienten mit Child-A-Zirrhose, d. h. nur leicht eingeschränkter Leberfunktion, sind positive Erfahrungen mit Bosentan und Sildenafil publiziert. Bei fortgeschrittener Lebererkrankung sind Endothelin-Rezeptor-Antagonisten kontraindiziert, sodaß hier vornehmlich PDE-5- Hemmer und/oder Prostanoide eingesetzt werden.

    In seltenen Einzelfällen kommt bei therapierefraktärem Krankheitsbild eine kombinierte Lungen-Leber-Transplantation in Betracht.

    Pulmonale Hypertonie bei HIV-Infektion

    Etwa 0,5% aller HIV-infizierten Patienten entwickeln eine pulmonale Hypertonie. Daher gehört eine Untersuchung auf das Vorliegen einer HIV- Infektion gehört zur Standarddiagnostik bei Patienten mit ätiologisch unklarer pulmonaler Hypertonie.

    Auch hier orientiert sich die Therapie weitgehend an den oben genannten Empfehlungen. Positive Erfahrungen wurden mit Bosentan und Sildenafil beschrieben.

    In einigen, aber nicht in allen Fällen konnte auch der Einsatz einer antiretroviralen Therapie den Verlauf der pulmonalen Hypertonie günstig beeinflussen.

    Zu beachten sind potenzielle Interaktionen zwischen den spezifischen Medikamenten der pulmonalen Hypertonie und der antiretroviralen Therapie. Dies gilt v. a. für die Kombination von Sildenafil mit Protease-Inhibitoren.

    Pulmonale venookklusive Erkrankung

    Diese seltene Form kann gelegentlich durch typischen Veränderungen im CT erkannt werden, die allerdings bei der Mehrzahl der Patienten nicht nachweisbar sind. Somit ist eines der wichtigsten Kriterien für das mögliche Vorliegen einer venookklusiven Erkrankung das unzureichende Ansprechen bzw. eine klinische Verschlechterung unter einer spezifischen Therapie.

    Die pulmonale venookklusive Erkrankung gilt nach wie vor als medikamentös nicht behandelbar und hat eine ausgesprochen schlechte Prognose, sodaß Patienten schon bei entsprechender Verdachtsdiagnose unverzüglich an einem Transplantationszentrum vorgestellt werden sollten.

    Pulmonale Hypertonie bei Linksherzerkrankungen

    Es handelt sich um eine der häufigsten Formen der pulmonalen Hypertonie, deren Auftreten die Prognose von Patienten mit Linksherzinsuffizienz verschlechtert.

    Bei bekannter Linksherzinsuffizienz mit eingeschränkter systolischer Funktion des linken Ventrikels ist die Diagnose meistens nicht schwierig. Bei überwiegend oder sogar rein diastolischer Dysfunktion des linken Ventrikels kann die Abgrenzung zu einer primär pulmonal-arteriellen Hypertonie schwierig sein.

    Typische echokardiographische Zeichen einer diastolischen LV-Funktionsstörung sind ein vergrößerter linker Vorhof, charakteristische Flussprofile über der Mitralklappe und den Lungenvenen, sowie eine linksventrikuläre Hypertrophie. Häufig haben diese Patienten ein permanentes Vorhofflimmern. Auch der BNP-Wert ist zumeist z.T. deutlich erhöht.

    Die nachfolgende Liste enthält typische Faktoren, die mit einer diastolischen LV-Funktionsstörung assoziiert sein können:

    In der Regel ist eine Rechtsherzkatheteruntersuchung erforderlich, um zuverlässig zwischen einer pulmonalen Hypertonie bei Linksherzinsuffizienz und einer primären pulmonal-arteriellen Hypertonie zu unterscheiden:

    Ein erhöhter PC-Druck (>15 mm Hg) belegt das Vorliegen einer LV-Funktionsstörung, ein normaler PC schließt diese aber nicht aus, insbesondere bei diuretisch vorbehandelten Patienten. In Zweifelsfällen wird eine Volumenbelastung (z.B. 500 ml NaCl 0,9% über 5 – 10 min) oder eine Belastungsuntersuchung empfohlen, um eine LV-Dysfunktion nachzuweisen bzw. auszuschließen. Diese Testverfahren sind allerdings bislang nicht hinreichend standardisiert.

    Ein transpulmonaler Gradient >12 mm Hg spricht für eine pulmonal-arterielle Komponente.

    Bislang gibt es keine gezielte Therapie der pulmonalen Hypertonie bei Linksherzerkrankungen. Bei manifester Herzinsuffizienz wird primär eine leitliniengerechte Therapie der zugrunde liegenden Linksherzerkrankung empfohlen. Keine der bei Linksherzinsuffizienz empfohlenen Substanzen ist bei begleitender pulmonaler Hypertonie kontraindiziert.

    Kontrollierte Studien mit Prostacyclin-Analoga und Bosentan zeigten keinen Nutzen dieser Substanzen bei Linksherzinsuffizienz, im Falle von intravenösem Prostacyclin wurde sogar eine höhere Sterblichkeit der Behandlungsgruppe festgestellt. Für Sildenafil gibt es einzelne experimentelle und unkontrollierte klinische Daten, die jedoch keine generelle Empfehlung zulassen, zumal der Effekt auf die Langzeitprognose dieser Patienten noch nicht untersucht wurde.

    Pulmonale Hypertonie bei chronischen Lungenerkrankungen

    Sowohl bei Patienten mit chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD) als auch bei solchen mit interstitiellen Lungenerkrankungen tritt eine pulmonale Hypertonie häufig auf, in fortgeschrittenen Fällen teilweise in >50% der Fälle.

    In der Regel verläuft die Hypertonie mild und zeigt andere Charakteristika als die primäre pulmonal-arterielle Hypertonie, d. h., die Pulmonalisdrücke sind weniger stark erhöht (PA-Mitteldruck selten >35 mm Hg), das Herzzeitvolumen bleibt meist normal und der pulmonal-vaskuläre Widerstand ist somit meist nur leicht erhöht (Tab. 6).

    Links: Tab. 6

    Hämodynamische Klassifizierung der pulmonalen Hypertonie bei Lungenerkrankungen

    Abkürzungen: CI = cardiac index; HZV = Herzzeitvolumen; COPD = Chronisch obstructive Lungenerkrankung; CPFE = Kombinierte Lungenfibrose und -emphysem; IPF = Idiopathische Lungenfibrose; PAP = Pulmonalarteriendruck; PAPm = Mittlerer Pulmonalarteriendruck; PH = Pulmonale Hypertonie

    aus: Diagnostik und Therapie der pulmonalen Hypertonie, Europäische Leitlinien 2015

    Dennoch gibt es zahlreiche Hinweise dafür, daß auch leichte Formen einer pulmonalen Hypertonie bei Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen von prognostischer Bedeutung sind.

    Bislang gibt es weder für die COPD noch für andere mit Lungenerkrankungen assoziierten pulmonalen Hypertonien belastbare Daten, die den Einsatz der spezifischer Medikamente generell rechtfertigen würden. Für Bosentan wurde bei Patienten mit COPD und milder pulmonaler Hypertonie eine Verschlechterung der Oxygenierung festgestellt, die zudem mit einer Verschlechterung der Lebensqualität einherging.

    Zum gegenwärtigen Zeitpunkt beschränkt sich die Therapie der pulmonalen Hypertonie bei diesen Patienten auf konventionelle Maßnahmen sowie die Gabe von Sauerstoff entsprechend der jeweiligen Empfehlungen.

    Patienten mit eher milder Ausprägung der Lungenerkrankung, aber unverhältnismäßig schwerer pulmonaler Druckerhöhung zeigen gelegentlich die klinischen Charakteristika von Patienten mit primärer pulmonal-arterieller Hypertonie und könnten unter Umständen von einer gezielten Therapie profitieren. Für diese Frage sollte ein spezialisiertes Zentrum kontaktiert werden. In diesen Fällen ist darauf zu achten, daß die Diagnose durch eine Rechtsherzkatheteruntersuchung bestätigt wird, da die Zuverlässigkeit der Echokardiographie besonders bei Patienten mit COPD eingeschränkt ist.

    Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie

    Sie ist eine der häufigsten Formen der schweren pulmonalen Hypertonie.

    Im Rahmen der Erstdiagnostik einer neu diagnostizierten pulmonalen Hypertonie kommt dem Nachweis bzw. Ausschluss einer thromboembolischen Genese besondere Bedeutung zu. Daher wird in diesen Fällen grundsätzlich eine Ventilations-Perfusions-Szintigraphie empfohlen, da eine normale Lungenperfusion eine chronische Thromboembolien mit hoher Wahrscheinlichkeit ausschließt (Abb. 14).

    Abb. 14

    Diagnostischer Algorithmus bei Verdacht auf chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH)

    aus: Diagnostik und Therapie der pulmonalen Hypertonie, Europäische Leitlinien 2015

    ST-Senkungen

    Abb. 15

    Therapeutischer Algorithmus bei chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH)

    aus: Diagnostik und Therapie der pulmonalen Hypertonie, Europäische Leitlinien 2015

    Bei Patienten mit anamnestischen und/oder szintigraphischen Hinweisen für eine chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie sollte die weitere diagnostische Abklärung idealerweise an einem Zentrum erfolgen, das über die Möglichkeit zur Endarteriektomie verfügt bzw. das eng mit einem solchen Zentrum zusammenarbeitet. Dies gilt insbesondere für die Pulmonalisangiographie, die zur Klärung der Operabilität häufig unabdingbar ist.

    Die Therapie der Wahl (Abb. 15) ist die pulmonale Endarteriektomie. Bei geeigneten Patienten kann die Operation die Hämodynamik erheblich verbessern oder sogar vollständig normalisieren und zu einer klinischen Erholung führen. Die Entscheidung, ob und wann ein Patient für eine solche Operation geeignet ist, sollte grundsätzlich in einem mit dieser Operation erfahrenen Zentrum unter Einschluss des verantwortlichen Chirurgen erfolgen. Eine chirurgische Klinik gilt als erfahrenes Zentrum, wenn dort >20 Operationen/Jahr mit einer Letalität <10% durchgeführt werden.

    Bei nichtoperablen Patienten stellt sich die Frage nach der medikamentösen Therapie mit spezifischen Medikamenten. Bislang ist keine Substanz für die Behandlung dieser Erkrankung zugelassen. Trotz fehlender Zulassung besteht in Deutschland sowie international gegenwärtig Konsens unter Experten, daß Patienten mit nichtoperabler chronischen thromboembolischer pulmonaler Hypertonie in vielen Fällen von einer Therapie mit diesen Medikamenten profitieren. Dies deckt sich mit den aktuellen Empfehlungen der europäischen Leitlinien. Allerdings gilt auch hier, daß diesbezügliche Therapieentscheidungen in erfahrenen Zentren getroffen werden sollen.

    Andere Gruppen der pulmonalen Hypertonie

    Aufgrund der Behandlungserfolge bei der primären pulmonal-arteriellen Hypertonie stellt sich die Frage, inwieweit auch Patienten mit anderen Formen der Erkrankung von den spezifisch eingesetzten Medikamenten profitieren.

    Bislang gibt es keine hinreichende Evidenz dafür, daß diese Medikamente auch bei anderen Formen der pulmonalen Hypertonie wirksam sind, wobei es Grenzfälle gibt, in denen nicht klar zwischen den einzelnen Formen unterschieden werden kann. In solchen Fällen können Behandlungsversuche gerechtfertigt sein, sofern sie in spezialisierten Zentren durchgeführt werden, die ausreichende Erfahrungen mit der Therapie der pulmonalen Hypertonie haben.

    Zusammenfassung

    Die pulmonale Hypertonie ist in der Regel mit einer ungünstigen Prognose belastet. Dies gilt sowohl für die primäre pulmonal-arterielle Hypertonie als auch für sekundäre Erkrankungsformen. Neuere technische und pharmakologische Entwicklungen lassen jedoch die Möglichkeit einer effektiven therapeutischen Intervention erkennen, müssen aber hinsichtlich ihrer klinischen Wirksamkeit bei den verschiedenen Formen des Lungenhochdrucks noch evaluiert werden. Für die Therapie der pulmonalen Hypertonie ergibt sich aus dem heutigen Kenntnisstand folgendes Vorgehen: